Blood：去突变治疗失败后，MDS应如何治疗？

去变异抗生素 （HMAs） 帕利胚磷酸和地西他平野是肝脏浸润十分症（MDS）的常规用药，偏很低毒 、可正向肾脏学加超强（HI）和延长老年人病征穴居，但不用去除奎尔，如不与增生干细胚内植入（HSCT）倡议亦不用大治愈MDS。临床实践中所，HMAs有用药重排并能曾一度确保用药重排的MDS 病征不足一半，有时候只能确保6-24个同月，病痛恶化难大治病征的穴居更少。威尼斯Santini名誉教授在BLOOD杂志以4份个案进先为时了对HMA最终MDS用药的详细概述。个案1---无临床试验课题情况下，如何用药HMA最终病征？（很低危MDS）病征女，70岁，IPSS中所危II MDS，伴多系浸润十分（三体8和18%肝脏【BM】许多现代细胚内，SRSF2和ASXL1变异），参与临床试验课题接受8时除此以外尺度常规浓度帕利胚磷酸+艾曲波帕用药，结果中所功能性粒细胚内降低，上皮细胞无加超强，肝脏许多现代细胚内轻度降低，病征无单单血，一般静止状态好。后期随访辨认单单外周血许多现代细胚内4%，肝脏困难重重为30% 许多现代细胚内。以前并无涉及临床试验课题，病征Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个同月后，该病征显现不堪重负上皮细胞降低，接受半相合植入，植入前未化学疗法，先为氟贝特平野+白消安+噻替授意预处理。植入成功，1级急功能性GVHD，慢功能性GVHD无即可麦考酚酯、环胚素和糖皮质激素用药。2个同月内，该病征血细胚内计数恢复长时除此以外，肝脏内无许多现代细胚内，Karnowsky评分90%。该病征HMA最终后困难重重为AML，以很低龄且传染病未控制静止状态下接受植入用药，最终获取16个同月穴居。因此，很格外思考植入在此类病征中所的发挥作用。个案2---无临床试验课题情况下，如何用药HMA最终病征？ （偏很低危MDS）病征女，80岁，确诊MDS伴多系浸润十分，三体8，4% BM许多现代细胚内，IPSS INT-1，IPSS-R 中所危，不时即可献血。红细胚内聚合刺激剂（ESA）用药2个同月单方面，定义忧心大治，接受帕利胚磷酸100 mg/m2皮射3个同月，无HI，接受9个同月常规浓度帕利胚磷酸用药，传染病安定12个同月后Hb和ANC最终降低，疑困难重重，肝脏穿刺及活检见肝脏浸润十分减偏很低，但许多现代细胚内未提高，细胚内生物化学见三体8，三村现del5q，予催红素用药，Hb短暂长时除此以外后又即可献血用药。肯那度甲基10mg/d用药6个同月后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，上皮细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受到影响。偏很低高风险MDS肾病病征对ESAs用药有重排即可要月里时除此以外，适用HMA前有数即可用药8周，HMA最终后要重取而代之同类型面审核孙子肝脏及细胚内生物化学，会有一取而代之辨认单单。曾一度HMAs用药较少正向肝脏偏很低浸润，十分奎尔浸润使得靶向用药有了机会。HMAs用药管理机构HMAs用药中所即可顺利进先为管理机构以考虑到用药最终，包含正确的抗生素浓度、适用可先为功能性、审核孙子时除此以外和恰当致病定义等。上文中所的个案2短时除此以外地确认了用药最终。审核孙子时除此以外MDS用药重排的最终审核孙子结果不应在常规浓度地西他平野20mg/m2/d×5天 每4周，或帕利胚磷酸75mg/m2 /d×7天 每4周，有数6时除此以外尺度后，短时除此以外审核孙子也许无法检测单单也许显现的用药重排，而HMAs用药重排大均在4－6时除此以外尺度时获取，也有也许非常晚。短时除此以外停止用药可致用药重排快速剥夺，最终HMAs用药有时候单方面。HMA用药在此期除此以外即可保持良好随访，有时候只即可简单监测是否最终频发不堪重负血细胚内降低和/显现许多现代细胚内。肝脏审核孙子除此以外隔≥6个同月，如有疑困难重重可提前审核孙子。浓度和适用可先为功能性虽然几种HMAs适用量和适用可先为功能性已顺利进先为过审核孙子，但各研究课题得单单的结果相互矛盾，且缺少大型随机研究课题数据。超强化HMA用药二线用药时，经验功能性将HMAs与其他抗生素如鸟嘌呤去异构化酶抗病毒、来那度甲基或细胚内物倡议，对结果并无显著加超强发挥作用。现有有3期研究课题将HMAs与pevonedistat或venetoclax倡议主要用途二线用药MDS。HMA致病定义即使HMA用药可先为功能性正确、口服受限，仍会频发用药最终：（1）原发致病：用药后无HI，困难重重为AML（＞20% BM许多现代细胚内），或困难重重为非常很低危MDS，或用药4-6时除此以外尺度传染病仍为安定，或肝脏偏很低浸润且同类型血细胚内降低；（2）继发致病：初始获取用药重排 （CR、mCR、PR、HI）并确保用药，无用药中所断或用药除此以外隔＞5周，显现上述任何表现即为致病。无论是偏很低危还是很低危MDS，帕利胚磷酸或地西他平野用药均可显现致病，致病后用药格外促使研究课题，但HMAs致病有助于尚不恰当，如果去变异是HMAs主要发挥作用有助于，就即可特别是在关注密切涉及调节。DNA变异DNA去变异或不必要变异模式与HMAs用药重排缺少涉及功能性，Santini名誉教授视为CMML地西他平野用药重排可通过基线变异区域（DMRs）计算是致病或用药极端。DMRs并非地处启动孙子，而是地处增超强孙子和等位基因除此以外区域，原发和继发HMA致病的密切涉及生物化学扭曲是否相同同类型面功能性促使推测。研究课题辨识，增生前体细胚内（HPC）时除此以外尺度也就是说与帕利胚磷酸原发致病有关，由整联蛋白a5信号种系统正向，这也许成为用药小分孙子。HMAs即便适当也不用铲除奎尔增生，但可恢复偏很低变异超重HPC的系统功能性增生，主要是因为扭曲了HPC亚奎尔结构。核孙子酸活化酶和膜河运孙子累及也可负面影响HMA用药重排，据信与核孙子酸-三磷酸排泄有关，进而导致地西他平野+胚磷酸脱氨酶抗病毒的不系统设计。HMAs用药重排和体变异90%的MDS获取功能性体变异会负面影响密切涉及生物化学、驱动MDS病理生理学和HMA用药重排/致病。TET2变异与DNA不必要变异和HMA用药重排涉及，但与OS所谓。DNMT3A变异与去变异同时存在时仅与HMA 用药重排涉及，所以DNA变异数量是变异负面影响HMA极端功能性的原因。ASXL1变异可计算用药重排不佳和OS，TP53变异同所发与缺失结果涉及。10天的地西他平野用药可正向所有TP53变异个案的用药重排，辨识HMA极端也许与TP53系统受到影响有关。特异体变异不负面影响HMAs的用药决断，但可示意使用非常超强或较弱的用药策略或是存在定格体变异时使用特异功能性抗病毒用药。个案2有ASXL1变异，植入也许是最佳可选择。用药重排计算计算用药重排和HMAs后穴居极其重要，可以调整个体化的挽救功能性用药。最近有人提议HMA最终后计算结果的分析方法，即HMA后静态，包含６个变量：年龄、一般静止状态、十分复杂细胚内生物化学（＞3个十分）、肝脏许多现代细胚内＞20%、上皮细胞计数和献血依靠。该静态虽已被推测，但不系统设计尚不广为。该静态将HMA最终MDS病征细分偏很低危和很低危，中所位OS共有11.0和4.5个同月。HMA最终管理机构HMA最终后的用药可选择甚少，自荐临床试验课题，如果不能涉及研究课题则使用赞同用药、催红细胚内聚合抗生素（ESAs）、HSCT、很低或偏很低浓度化学疗法、来那度甲基和扭曲去变异抗生素用药先后顺序。用药最终后顺利进先为一取而代之用药决断时，必即可顺利进先为完善的临床检查、与病征和其看管者充分讨论、恰当病征个人可选择、态度和意愿。最佳赞同用药包含ESAs、催上皮细胞聚合抗生素，可保证均个案的生活质量和穴居，特别是在受限制于静止状态差或有不堪重负单单血病征。个案2年龄虽大，但静止状态好且坚持用药。HSCTMDS病征多超过70岁，有合并症且十分虚弱，仅小均适合于植入，即便供者可选择非常广为、预处理可先为功能性高风险较年少时亦如此，但HMA最终后先为HSCT的确应于穴居。回顾功能性分析辨识，3年无复频发存叛将为23.8%，但TP53变异者在HSCT后穴居较差、病痛恶化较早，因此必即可权衡此类病征植入的高风险与获益。很低浓度化学疗法超强AML所发化学疗法主要用途HMA最终后MDS亦有引述，中所位穴居8.9个同月。近有研究课题引述，307例MDS，31 %IPSS偏很低危第一组，HMA最终后获取阿糖胚磷酸+蒽环类抗生素（7+3）、中所很低浓度阿糖胚磷酸或核孙子酸甘氨酸用药，中所位OS 10.8个同月，ORR 41%。缺失肾系统因素包含缺失细胚内生物化学、年龄≥65岁和中所浓度阿糖胚磷酸，常规浓度钠法拉平野用药HMA最终MDS时疗效更大。偏很低浓度化学疗法HMA最终后偏很低浓度皮下ARA-C用药并不优于赞同用药，缺少用药重排，中所位OS为7.4个同月。ARA-C与其他抗生素倡议亦无较好结果，但倡议偏很低浓度钠法拉平野时ORR较宽44%，OS为10个同月。来那度甲基偏很低危MDS对ESAs和HMA 用药致病/难大治时，可考虑到肯那度甲基，即便帕利胚磷酸最终后，肯那度甲基也可较差耐受功能性，但在非del5q的MDS只有12%的红系加超强，OS87个同月。HMA最终很低危 MDS中所，肯那度甲基在del5q病征有较很低用药重排叛将（40%），甚至较宽CR。很低浓度肯那度甲基可正向33%HMA 难大治MDS达mCR。个案2有del5q奎尔，帕利胚磷酸用药有重排，虽有血细胚内降低，但许多现代细胚内＜5％。序贯适用去变异抗生素由于HMA最终后或老年人或身体静止状态不佳者缺少涉及临床试验课题，因此可考虑到换用其他去变异抗生素用药，但结果并不理想，如下文个案4表。小型研究课题辨识，帕利胚磷酸最终后地西他平野用药重排<30%，但这些研究课题对HMA致病定义并不可靠。帕利胚磷酸和地西他平野发挥作用有助于有些微完同类型相同，证明示意帕利胚磷酸只有插入DNA亦同有用药发挥作用，与地西他平野发挥作用有助于有重叠。所有个案均辨识，当第二种HMA序贯适用时，延长HMA用药时除此以外可提高用药重排。个案3---HMA最终后如何可选择临床试验课题？病征男，74岁，确诊MDS-EB II和IPSS-R很低危，获取帕利胚磷酸24个同月，无肾脏和细胚内生物化学重排，检查和肝脏见20%许多现代细胚内，核孙子型长时除此以外。病征PS 2，无体变异，转到guadicitabine3期研究课题，对照第一组为偏很低浓度ARA-C。病征分入guadecitabine第一组，60mg/m2共5天，皮射，每28天天时除此以外尺度。用药耐受功能性较差，有一定肝脏依赖功能性，无其他疗效。一取而代之去变异抗生素HMAs是首类可加超强MDS结果的抗生素，随后逐渐显现了一取而代之去变异抗生素。Guadecitabine（SGI-110）将地西他平野与脱氧鸟磷酸相辅相成，体内暴露时除此以外非常长，对三村AML和很低危 MDS有用药发挥作用。２期研究课题结果中曾一度辨识对HMA最终后MDS有一定，疗效与常规HMAs重叠。取而代之药ASTX727将胚核孙子过氧化核孙子磷酸脱氨酶与地西他平野相辅相成，应于地西他平野安定功能性，1期研究课题中所用药HMA最终MDS，ORR32%。个案4---HMA最终后如何可选择临床试验课题？病征女，70岁，确诊MDS-EB II，12时除此以外尺度常规浓度帕利胚磷酸用药后剥夺用药重排，病征静止状态不佳，外周血许多现代细胚内20%，获取3时除此以外尺度地西他平野20mg/m2 /d×5天用药，病痛无加超强，接下来1时除此以外尺度偏很低浓度ARA-C后显现难辨梭状芽胚杆菌感染，随后转化为癌症，WBC 140000/µL显着增多，外周血许多现代细胚内63%，Hb 6.8 g/dL，上皮细胞39×109 /L，获取甲基脲2000mg/d降低白细胚内。变异分析辨认单单IDH2 R172K变异，转到临床试验课题，分入恩西天极 100mg/d，28天天时除此以外尺度用药第一组，此时甲基脲用药已2周，因感染抗菌素用药。恩西天极用药8周后WBC恢复长时除此以外，外周血许多现代细胚内4%，上皮细胞长时除此以外，用药中所无分化症，不时仍即可献血，肝脏许多现代细胚内13%，多为髓系细胚内，虽有浸润十分，但亦有杆状和成熟粒细胚内。HMA最终时重取而代之审核孙子很有充分，会辨认单单一取而代之用药小分孙子。靶向用药IDH2和IDH1抗病毒恩西天极（AG-221）是口服可选择功能性的变异IDH2抗病毒，IDH2变异可考＜10%MDS，恩西天极对MDS有催分化发挥作用，ORR40-50%，FDA批准其用药具有IDH2变异的病痛恶化AML。个案4病征转到3期研究课题，使用IDH1抗病毒Ivosidenib用药。虽然MDS伴IDH1/IDH2变异个案受限，但抗病毒却可归因于很很低的用药重排叛将。有关恩西天极用药MDS的研究课题仍在顺利进先为中所。定格体依赖功能性抗生素MDS常有定格体等位基因变异，等位变异/表型和肾系统除此以外有较差涉及功能性，因此是非常理想的用药小分孙子。RNA定格依赖功能性的疗效重排（主要是眼球疗效）在E7107的研究课题中所非常恰当，但H3B-8800（SF3B蛋白调节剂）的研究课题中所却不能辨认单单涉及疗效。近期二项研究课题推测，TGFβ抗病毒luspatercept和sotatercept用药IPSS-偏很低危MDS（ESA和HMAs难大治）有很好的临床活功能性。BCL2依赖功能性Venetoclax （ABT199）是口服BCL2抗病毒，主要用药慢功能性淋巴细胚内癌症，活体对很低危MDS的前体细胚内有催突变发挥作用，与偏很低浓度化学疗法或HMA倡议可适当用药病痛恶化AML和MDS，对多线用药病征ORR21%。Venetoclax倡议帕利胚磷酸或地西他平野用药老年人初大治AML，CR叛将61%。上述结果催进了venetoclax用药HMA最终MDS的研究课题。多腺磷酸依赖功能性Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo所发腺磷酸、Akt和PI3腺磷酸活功能性。研究课题辨识可降低病痛恶化难大治 MDS的肝脏许多现代细胚内，与最佳赞同用药相比，可加超强HMAs最终MDS病征的OS。免疫用药免疫缓冲区PD-1/PD-L1和CTLA-4负面影响T细胚内活化和抗免疫，PD-1和CTLA-4在 MDS过解读，特别是在是HMA最终后。因此有临床试验课题将要审核孙子免疫缓冲区抗病毒用药HMA最终MDS，如德瓦鲁霉素、伊匹霉素、纳武利尤霉素 、阿替利珠霉素和帕博利珠霉素。帕利胚磷酸和地西他平野上调免疫缓冲区分孙子解读，上述抗体单药或与HMAs倡议用药MDS辨识了一定用药活功能性，最终结果仍即可赶紧。取而代之化学疗法脂质体阿糖胚磷酸和CPX-351已获FDA批准用药继发AML和MDS，能加超强耐受功能性功能性和适当功能性，可考虑到主要用途HMA最终MDS的用药。其它用药策略为了确保对HMAs的用药重排，不应考虑到HMAs确保用药或转到协同抗生素以克服继发致病， 如肯那度甲基对帕利胚磷酸用药重排剥夺病征有用药发挥作用，但其他抗生素则有显著。结语HMA最终后病痛恶化/难大治MDS病征不应考虑到参加临床试验课题，同时获取保持良好随访，因为无论用药是否适当，都可通过赞同用药加超强病痛，此外要与病征及其看管者详细讨论临床试验课题的细节，以提高病征用药依从功能性。现有有很多研究课题抗生素主要用途HMAs最终 MDS的用药，虽然均辨识了用药潜能，但大均仍同类型面功能性促使审核孙子。HMA用药最终MDS 病征的结果很差，少有用药可选择，因此要加超强二线HMA用药管理机构，获取正确的浓度和确保用药，会降低致病频发。HMA最终后不应根据细胚内生物化学和分孙子学可选择促使个体化的靶向用药。许多现代单单处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.