Blood：去甲基化治疗法失败后，MDS应如何治疗法？

去特异性口服 （HMAs） 帕利立方体苯甲酸和地西他芝是增生内膜精神状态综合症（MDS）的常规用药，极高于毒 、可游离血液学时加强（HI）和该线从前年病变适应当环境，但必须去除沃克，如不与骨髓干肝细立方体移植版（HSCT）共有同亦必须于明治愈MDS。临床试验实践中会，HMAs有用药自由基并能长期保持安定用药自由基的MDS 病变欠缺一半，往往相当只需要保持安定6-24个年末，发作难于明治病变的适应当环境较长。意大利Santini大学教授在BLOOD杂志以4份病症展开了对HMA败北MDS用药的具体阐释。病症1便是无临床试验数据分析情况，如何用药HMA败北病变？（极高危MDS）病变女，70岁，IPSS中会危II MDS，伴多系内膜精神状态（三体8和18%增生【BM】零碎肝细立方体，SRSF2和ASXL1性状），参与临床试验数据分析遵从8长周期常规口服帕利立方体苯甲酸+艾曲波帕用药，结果中会性粒肝细立方体缩减，白血球无加强，增生零碎肝细立方体轻度缩减，病变无并发症，一般精神状态好。后期随访发掘单单外周血零碎肝细立方体4%，增生的发展为30% 零碎肝细立方体。当时并无特别临床试验数据分析，病变Sorror评分＜3，亦无反之亦然HLA供者。2个年末后，该病变消失比较严重白血球缩减，遵从半就其移植版，移植版此前未治疗，行氟远超拉芝+白消安+噻替派模板。移植版顺利，1级急性GVHD，慢性GVHD无只需麦考酚酯、环立方体素和环磷酰衍生物用药。2个年末内，该病变血肝细立方体除此以外恢复正常人，增生内无零碎肝细立方体，Karnowsky评分90%。该病变HMA败北后的发展为AML，以极高龄且哮喘未掌控精神状态下遵从移植版用药，之后拿到16个年末适应当环境。因此，很没人直觉移植版在此类病变中会的依赖性。病症2便是无临床试验数据分析情况，如何用药HMA败北病变？ （极高于危MDS）病变女，80岁，病症MDS伴多系内膜精神状态，三体8，4% BM零碎肝细立方体，IPSS INT-1，IPSS-R 中会危，偶尔只需用药。红肝细立方体聚合刺激剂（ESA）用药2个年末作废，相当一定无可奈何于明治，遵从帕利立方体苯甲酸100 mg/m2皮射3个年末，无HI，遵从9个年末常规口服帕利立方体苯甲酸用药，哮喘安定12个年末后Hb和ANC之后缩减，实为的发展，增生穿刺及活检见增生内膜以致于减极高于，但零碎肝细立方体未降极高于，肝细立方体生态学时见三体8，新发掘单单del5q，予亦同红素用药，Hb在此此后正常人后又只需用药用药。威那度衍生物10mg/d用药6个年末后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白血球160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功稍微损害。极高于可能会MDS肾病病变对ESAs用药有自由基只需要几周时之间，应当使用HMA此前至少只需用药8周，HMA败北后要继续全都面分析报告增生及肝细立方体生态学时，意味著会有原先发掘单单。长期HMAs用药较少游离增生极高于内膜，精神状态沃克内膜使得小分子用药有了机会。HMAs用药管理HMAs用药中会只需透过管理以能避免用药败北，包括适当的口服口服、应当使用提议、分析报告时之间和确实细菌性相当一定等。上篇文章的病症2提前地确定了用药败北。分析报告时之间MDS用药自由基的再度分析报告结果应当在常规口服地西他芝20mg/m2/d×5天 每4周，或帕利立方体苯甲酸75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6长周期后，提前分析报告意味著不能侦测单单意味著消失的用药自由基，而HMAs用药自由基大部份在4－6长周期时拿到，也有意味著格外晚。提前停顿用药可致用药自由基快速夺去，之后HMAs用药往往作废。HMA用药期之间只需亲密随访，往往只只需简单监测是否之后起因比较严重血肝细立方体缩减和/消失零碎肝细立方体。增生分析报告之间隔≥6个年末，如有实为的发展可日此前分析报告。口服和应当使用提议虽然几种HMAs用量和应当使用提议已透过过分析报告，但各数据分析推断的结果相互矛盾，且欠缺大型随机数据分析数据库。强化HMA用药主力用药时，经验性将HMAs与其他口服如两核酸去乙酰化酶游离剂、来那度衍生物或肝细立方体常为共有同，对结果并无显著加强依赖性。目此前有3期数据分析将HMAs与pevonedistat或venetoclax共有同使用主力用药MDS。HMA细菌性相当一定即使HMA用药提议适当、疗程足够，仍会起因用药败北：（1）原发细菌性：用药后无HI，的发展为AML（＞20% BM零碎肝细立方体），或的发展为格外极高危MDS，或用药4-6长周期哮喘仍为安定，或增生极高于内膜且全都血肝细立方体缩减；（2）性疾病细菌性：初始拿到用药自由基 （CR、mCR、PR、HI）并保持安定用药，无用药中会断或用药之间隔＞5周，消失上述任何表现即为细菌性。无论是极高于危还是极高危MDS，帕利立方体苯甲酸或地西他芝用药皆可消失细菌性，细菌性后用药没人有利于数据分析，但HMAs细菌性选择性尚不确实，如果去特异性是HMAs主要依赖性选择性，就只需相比之下重视性状通气。DNA特异性DNA去特异性或过度特异性方式也与HMAs用药自由基欠缺特别性，Santini大学教授认为CMML地西他芝用药自由基可通过较宽特异性周边（DMRs）假设是细菌性或用药寻常。DMRs并非位于启动三子，而是位于增强三子和性状之间周边，原发和性疾病HMA细菌性的性状生态学时变动是否相同有待有利于表明。数据分析看单单，骨髓此前体肝细立方体（HPC）长周期静止状态与帕利立方体苯甲酸原发细菌性有关，由整联蛋白a5接收器途径介导，这意味著被选为用药途径。HMAs即便适当也必须铲除沃克骨髓，但可恢复极高于性状负荷HPC的可用性骨髓，主要是因为变动了HPC亚沃克内部结构。大化学键还原酶和膜转运三子受累也可冲击HMA用药自由基，推测与大化学键-三磷酸营养有关，进而所致地西他芝+立方体苯甲酸脱氨酶游离剂的应当用。HMAs用药自由基和体性状90%的MDS拿到性体性状会冲击性状生态学时、驱动MDS病理生理学时和HMA用药自由基/细菌性。TET2性状与DNA过度特异性和HMA用药自由基特别，但与OS无关。DNMT3A性状与去特异性同时存有时极少与HMA 用药自由基特别，所以DNA特异性数量是性状冲击HMA寻常性的原因。ASXL1性状可假设用药自由基不佳和OS，TP53性状同所发与过多结果特别。10天的地西他芝用药可游离所有TP53性状病症的用药自由基，看单单HMA寻常意味著与TP53功用损害有关。特异体性状不冲击HMAs的用药决策，但可若有改用格外强或较弱的用药策略性或是存有补拍体性状时改用特异性游离剂用药。病症2有ASXL1性状，移植版意味著是最佳相当只需要。用药自由基假设假设用药自由基和HMAs后适应当环境极为重要，可以变更核心内容的补救性用药。最近有人确实指单单HMA败北后假设结果的方法，即HMA后模型，相关联６个给定：年龄组、一般精神状态、复杂肝细立方体生态学时（＞3个精神状态）、增生零碎肝细立方体＞20%、白血球除此以外和用药依靠。该模型虽已被表明，但应当用尚不广泛。该模型将HMA败北MDS病变分为极高于危和极高危，中会位OS分别为11.0和4.5个年末。HMA败北管理HMA败北后的用药相当只需要很少，破同上临床试验数据分析，如果很难特别数据分析则改用默许用药、亦同红肝细立方体聚合口服（ESAs）、HSCT、极高或极高于口服治疗、来那度衍生物和变动去特异性口服用药顺序。用药败北后透过原先用药决策时，必只需透过完善的临床试验检查、与病变和其看管者充分辩论、确实病变参与者相当只需要、态度和意愿。最佳默许用药包括ESAs、亦同白血球聚合口服，可确保部份病症的与世隔绝质量和适应当环境，相比之下适使用精神状态差或有比较严重并发症病变。病症2年龄组虽大，但精神状态好且坚持用药。HSCTMDS病变多超过70岁，有合并症且以致于虚弱，极少小部份非常适合移植版，即便供者相当只需要格外广泛、模板提议可能会较少时亦如此，但HMA败北后行HSCT的确可该线适应当环境。回顾性分析方法看单单，3年无发作适应当环境部将为23.8%，但TP53性状者在HSCT后适应当环境较差、发作较较早，因此必只需为重此类病变移植版的可能会与讨价还价。极高口服治疗强AML所发治疗使用HMA败北后MDS亦有路透社，中会位适应当环境8.9个年末。近有数据分析路透社，307同上MDS，31 %IPSS极高于危两组，HMA败北后获取阿糖立方体苯甲酸+蒽环类口服（7+3）、中会极高口服阿糖立方体苯甲酸或大化学键类似常为用药，中会位OS 10.8个年末，ORR 41%。过多HRS因素包括过多肝细立方体生态学时、年龄组≥65岁和中会口服阿糖立方体苯甲酸，常规口服吡啶法拉芝用药HMA败北MDS时刺激性极大。极高于口服治疗HMA败北后极高于口服牙龈ARA-C用药相当比不上默许用药，欠缺用药自由基，中会位OS为7.4个年末。ARA-C与其他口服共有同亦无较好结果，但共有同极高于口服吡啶法拉芝时ORR最重44%，OS为10个年末。来那度衍生物极高于危MDS对ESAs和HMA 用药细菌性/难于明治时，可重新考虑威那度衍生物，即便帕利立方体苯甲酸败北后，威那度衍生物也可较差持续性，但在非del5q的MDS只有12%的红系加强，OS87个年末。HMA败北极高危 MDS中会，威那度衍生物在del5q病变有极极高用药自由基部将（40%），甚至最重CR。极高口服威那度衍生物可游离33%HMA 难于明治MDS远超mCR。病症2有del5q沃克，帕利立方体苯甲酸用药有自由基，虽有血肝细立方体缩减，但零碎肝细立方体＜5％。序贯应当使用去特异性口服由于HMA败北后或从前年或身体精神状态不佳者欠缺特别临床试验数据分析，因此可重新考虑换用其他去特异性口服用药，但结果相当很好，如下文病症4下图。小型数据分析看单单，帕利立方体苯甲酸败北后地西他芝用药自由基_30%，但这些数据分析对HMA细菌性相当一定相当精确。帕利立方体苯甲酸和地西他芝依赖性选择性有些微不同，证据若有帕利立方体苯甲酸只有插入DNA时才有用药依赖性，与地西他芝依赖性选择性有重叠。所有病症皆看单单，当第二种HMA序贯应当使用时，该线HMA用药时之间可降极高于用药自由基。病症3便是HMA败北后如何相当只需要临床试验数据分析？病变男，74岁，病症MDS-EB II和IPSS-R极高危，获取帕利立方体苯甲酸24个年末，无血液和肝细立方体生态学时自由基，复查增生见20%零碎肝细立方体，质子型正常人。病变PS 2，无体性状，投身guadicitabine3期数据分析，对照两组为极高于口服ARA-C。病变分入guadecitabine两组，60mg/m2共有5天，皮射，每28天和长周期。用药持续性较差，有一定增生游离，无其他刺激性。原先去特异性口服HMAs是首类可加强MDS结果的口服，随后逐渐消失了原先去特异性口服。Guadecitabine（SGI-110）将地西他芝与脱氧鸟苯甲酸相辅相成，精子暴露时之间格外长，对新发AML和极高危 MDS有用药依赖性。２期数据分析结果初步看单单对HMA败北后MDS有一定，刺激性与常规HMAs重叠。新药ASTX727将立方体质子氮质子苯甲酸脱氨酶与地西他芝相辅相成，可该线地西他芝安定性，1期数据分析中会用药HMA败北MDS，ORR32%。病症4便是HMA败北后如何相当只需要临床试验数据分析？病变女，70岁，病症MDS-EB II，12长周期常规口服帕利立方体苯甲酸用药后夺去用药自由基，病变精神状态不佳，外周血零碎肝细立方体20%，获取3长周期地西他芝20mg/m2 /d×5天用药，病况无加强，整整1长周期极高于口服ARA-C后消失疑为梭状芽立方体杆菌感染，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显增极高，外周血零碎肝细立方体63%，Hb 6.8 g/dL，白血球39×109 /L，获取吡啶苯甲酸2000mg/d缩减白肝细立方体。性状分析方法发掘单单IDH2 R172K性状，投身临床试验数据分析，分入恩西；也 100mg/d，28天和长周期用药两组，此时吡啶苯甲酸用药已2周，因感染抑止菌素用药。恩西；也用药8都于WBC恢复正常人，外周血零碎肝细立方体4%，白血球正常人，用药中会无分化成囊肿，偶尔仍只需用药，增生零碎肝细立方体13%，多为髓系肝细立方体，虽有内膜精神状态，但亦有杆状和成熟粒肝细立方体。HMA败北时继续分析报告很有应当当，意味著会发掘单单原先用药途径。小分子用药IDH2和IDH1游离剂恩西；也（AG-221）是口服相当只需要性的性状IDH2游离剂，IDH2性状多见于＜10%MDS，恩西；也对MDS有亦同分化成依赖性，ORR40-50%，FDA许可其用药具备IDH2性状的发作AML。病症4病变投身3期数据分析，改用IDH1游离剂Ivosidenib用药。虽然MDS伴IDH1/IDH2性状病症有限，但游离剂却可造成极极高的用药自由基部将。有关恩西；也用药MDS的数据分析仍在透过中会。补拍体游离口服MDS常有补拍体性状性状，性状型/性状和HRS之间有较差特别性，因此是非常很好的用药途径。RNA补拍游离的刺激性自由基（主要是眼睛刺激性）在E7107的数据分析中会非常确实，但H3B-8800（SF3B复合常为通气剂）的数据分析中会却很难发掘单单特别刺激性。近期二项数据分析表明，TGFβ游离剂luspatercept和sotatercept用药IPSS-极高于危MDS（ESA和HMAs难于明治）有很好的临床试验活性。BCL2游离Venetoclax （ABT199）是口服BCL2游离剂，主要用药慢性淋巴肝细立方体白血病，体外对极高危MDS的此前体肝细立方体有亦同凋亡依赖性，与极高于口服治疗或HMA共有同可适当用药发作AML和MDS，对多线用药病变ORR21%。Venetoclax共有同帕利立方体苯甲酸或地西他芝用药从前上半年于明治AML，CR部将61%。上述结果亦同进了venetoclax用药HMA败北MDS的数据分析。多激酶游离Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo所发激酶、Akt和PI3激酶活性。数据分析看单单可缩减发作难于明治 MDS的增生零碎肝细立方体，与最佳默许用药相比，可加强HMAs败北MDS病变的OS。免疫细胞用药免疫细胞若有PD-1/PD-L1和CTLA-4冲击T肝细立方体还原和抑止免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过传远超，相比之下是HMA败北后。因此有临床试验数据分析正在分析报告免疫细胞若有游离剂用药HMA败北MDS，如德瓦鲁单抑止、伊匹单抑止、纳武利奇单抑止 、阿替利珠单抑止和帕博利珠单抑止。帕利立方体苯甲酸和地西他芝上调免疫细胞若有化学键传远超，上述抑止体单药或与HMAs共有同用药MDS看单单了一定用药活性，再度结果仍只需等待。新治疗脂质体阿糖立方体苯甲酸和CPX-351已获FDA许可用药性疾病AML和MDS，能加强持续性和适当性，可重新考虑使用HMA败北MDS的用药。其它用药策略性为了保持安定对HMAs的用药自由基，应当重新考虑HMAs保持安定用药或投身协同口服以面对性疾病细菌性， 如威那度衍生物对帕利立方体苯甲酸用药自由基夺去病变有用药依赖性，但其他口服暂无显著。简述HMA败北后发作/难于明治MDS病变应当重新考虑单单席临床试验数据分析，同时获取亲密随访，因为无论用药是否适当，都可通过默许用药加强病况，此外要与病变及其看管者具体辩论临床试验数据分析的细节，以降极高于病变用药依从性。目此前有很多数据分析口服使用HMAs败北 MDS的用药，虽然部份看单单了用药潜能，但大部份仍有待有利于分析报告。HMA用药败北MDS 病变的结果很低，少有用药相当只需要，因此要加强主力HMA用药管理，获取适当的口服和保持安定用药，意味著会缩减细菌性起因。HMA败北后应当根据肝细立方体生态学时和化学键学时相当只需要有利于核心内容的小分子用药。零碎来历：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.