Sci Transl Med：探究肥胖相关基因FTO调控能量代谢新机制

肥胖症无关遗传物质（FTO）是第一个被推测在肥胖症里发挥重要功用的遗传物质，在闭环腰围和饲料甜度方面具有重要功用，但具体的大分子机制以及是否能够利用小大分子硫选择性FTO活性来病人肥胖症无关的代谢类疾病长期以来以来并不清楚。里国科学院北京遗传物质组研究课题机构杨运桂一个团队与北京生命科学研究课题机构黄牛和张二荃一个团队共同开发推测，恩他卡朋，作为FDA核准证照的一种莫顿的辅助病人药物，能够通过选择性FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去特异性酶活性诱导能量代谢。无关研究课题成果在4同年17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 时尚杂志。m6A省略作为信使RNA上金属量最高的省略子类，为广泛参与哺乳动物的发育、免疫、造血系统升级、饲料分化以及生成和转移等生命过程。研究课题一个团队采行基于本体的模拟筛选方法推测了恩他卡朋能反之亦然结合FTO并选择性其m6A去特异性酶活性，而对另一m6A去特异性酶ALKBH5以及DNA特异性和组抗原省略的去特异性酶没有选择性功用。研究课题推测活体在服用恩他卡朋后表现出腰围祚着减缓、血糖高水平明祚降低以及饲料组织产热明祚增强等构造。随后通过转录组分析推测糖异生极其重要遗传物质G6PC在FTO敲低后表述祚着大幅提高。通过分析骨髓FTO条件性敲除的活体里骨髓组织的转录组以及m6A的省略谱数据后推测，在FTO条件敲除骨髓组织里FOXO1信使RNA上两个m6A省略亚基高水平升高，从而诱导了G6PC表述。为了实质性研究课题活体骨髓里FTO如何诱导G6PC的表述，研究课题者通过腺病毒构建G6PC特异性紫外光素酶研究课题报告系统来判读活体骨髓紫外光成像。骨髓条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食恩他卡朋的活体都呈现出G6PC频率减弱的构造。野生型FTO能回补G6PC紫外光频率而m6A去特异性极其重要突变的FTO则不能成功回补，推测了FTO-FOXO1-G6PC通路在骨髓里诱导血糖波动的机制。研究课题者还推测，恩他卡朋造成了活体腹股沟蓝色饲料组织（iWAT）产热增加的大分子机制也同样是由于FTO受到选择性后，FOXO1信使RNA上m6A高水平增加造成了FOXO1抗原表述大幅提高所致。与骨髓组织并不相同的是，在饲料组织里FOXO1对转录特异性的选择性功用能升至产热极其重要特异性UCP1的表述。UCP1特异性的紫外光素酶研究课题报告遗传物质测试推测，FTO敲低后m6A省略高水平在FOXO1信使RNA上升高，造成了了FOXO1抗原表述大幅提高，从而升至了UCP1的表述。该研究课题实质性了解到了FTO在能量代谢方面诱导的大分子机制，并且FTO的选择性剂恩他卡朋的推测对肥胖症病患的临床用药具有一定指导意义。类似说是：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116